SBRT - stereotaktickoá radioterapie CyberKnife®
Stereotaktická radioterapie ložisek primárního nádoru, oligometastáz nebo oligoprogrese při systémové léčbě při primární dg. bronchogenního karcinomu
Pacienti s primární diagnózou nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) v časných stadiích onemocnění (st. I, II) jsou primárně indikovaní k chirurgické léčbě (plicní lobektomii nebo segmentární resekci). V této kohortě pacientů se vyskytuje skupina v objemu 7-10% pacientů, kteří nejsou schopní podstoupit chirurgický výkon, zejména z důvodu nedostatečné plicní funkční výkonnosti v důsledku dlouhodobého nikotinismu nebo z důvodu primární onemocnění plic ve formě chronické obstrukční plicní choroby (CHOPN) v pokročilém stadiu nebo projevech plicní fibrózy. Patří sem i skupina pacientů, kteří nejsou schopní chirurgické resekce z důvodu interních komorbidit, zejména kardiovaskulárního systému a skupina pacientů, u nichž vzhledem k jejich věku je možné předpokládat navýšení rizika pooperačních komplikací a vyššího rizika pooperační mortality vztažené k jejich vysokému věku.
Popisovaná skupina pacientů byla indikovaná ke kurativní konvenční radioterapii s donesením dávky do objemu plicního nádoru ve výši 60-66 Gy při standardní léčebné frakcionaci 5x týdně, v dávce 2 Gy na frakci. Problémem radioterapie plicního ložiska je jeho anatomické uložení, tvar, vztah k rizikovým orgánům mediastina, bronchiálního stromu, případě podbráničních orgánů při uložení na plicní bazi a zejména jsou problémová ložiska uložená při objemu obratlových těl, zvláště při typu Pancoastova typu nádoru, kdy dávka může podstatně zasahovat do objemu míchy nebo míšního vaku, nervových kořenů. Konvenční radioterapie v 90.letech minulého století reflektovala na pohyb objemu nádoru v závislosti s dechovými pohyby hrudníku a bránice tak, že stanovila objem interního ozařovaného objemu (ITV), ve kterém objem nádorového ložiska kulminoval v závislosti na rozsahu dechových pohybů. Efektivita léčby se projevila v navýšení lokální kontroly nemoci a prodloužení doby života, nicméně radioterapií ošetřený objem v sobě zasahoval podstatnou část funkční a zdravé plicní tkáně, včetně zásahu do rizikových orgánů. Často tak ovlivnila kvalitu života pacientů po léčbě radioterapií a ovlivnila i jejich přežití.
Rozvojem ozařovacích technik koplanárních i nekoplanárních (nastavení pacienta v jeho podélné ose kolmé na rovinu pohybu ozařovače vs osa svírající jiný úhel než kolmý k rovině pohybu ozařovače) a zejména grafických metod zobrazení verifikace pozice nádoru v průběhu radioterapie vedlo k rozvoji léčby v technice jednak „řízené obrazem“ (IGRT), tak v časové fázi, kdy má pacient zadržený dech ve stanoveném objemu nádechu (DIBH) nebo výdechu (DEBH). Tyto přístupy dovolily snížit dávkovou zátěž rizikových orgánů, zvýšení biologického efektu léčby hypofrakcionovanou radioterapií (dávka na frakci je vyšší než u konvenční radioterapie). Hypofrakcionovaná radioterapie již v biologickém efektu na nádorové tkáni není natolik závislá na klasických pravidlech 4R (reparace, redistribuce, reoxygenace a repopulace), které ovlivňují efekt absorbované dávky v nádorové tkáni. Nicméně rozvojem molekulárně biologických metod diagnostiky se začala projevovat efektivita v 5. R (radiosensitivita) ve formě potvrzení přítomnosti poruch funkcí různých onkogenů zodpovědných za opravu buněčného cyklu. IGRT techniky s DEBH nebo DIBH metodikou vedly k zrychlení léčby, snížení nežádoucích účinků a navýšení lokální kontroly nemoci pacientů, přesto zasahovaly svou dávkou podstatný objem rizikových orgánů. Jedním faktorem postupu vývoje léčby se stal objem nádorového ložiska, kdy objemy větší jak 5.0 cm již nebyly vhodné k hypofrakcionované léčbě právě z rizikové zátěže zdravých tkání. Začínají platit pravidla v léčbě radioterapií-stanovení objemu nádoru, jeho velikost, směr pohybu při dechových pohybech, molekulárně biologická predikce odpovědi na radioterapii a předpoklad pozdních následků a ovlivnění kvality života po radioterapii. I přes zlepšení ozařovacích technik IGRT, DIBH atd. byla stanovená skupina pacientů, kteří fyzicky nebo z jiných důvodů poměrně náročnějšího způsobu donesení dávky do objemu nádoru nebyli schopní, především pro kardiální a dechové funkční postižení, méně pak pro horší spolupráci při vizuální kontrole správnosti řízeného nádechu nebo výdechu. Pro tuto skupinu pacientů byl stanovený postup určení rozsahu vizuální brány, kdy svazek dávky záření byl aplikovaný pouze v určitém anatomickém místě při pohybu nádoru v průběhu nádechu a výdechu a to tak, aby donesená dávka plně stanovený objemu nádoru zasáhla a rizikové orgány byly zasažené, co nejméně. Název takové techniky byl stanovený „gating“, opět technika zlepšila, resp. snížila nežádoucí projevy a s tím i prodloužila celkové přežití pacientů, doba léčby aplikované frakce radioterapie pro pacienta byla podstatně delší než technika v řízeném nádechu/výdechu nebo i v případě konvenční radioterapie. Mnohdy čas léčby aplikované dávky ovlivňovala kvalita pravidelnosti nádechu a výdechu pacienta. Oproti dechem řízené radioterapii je u gatingu určité riziko pod dávkování v objemu nádoru při vstupu do stanoveného grafikou zobrazeného časového okna léčby, vymezení anatomické pozice nádoru ve stanoveném časovém intervalu.
Od konce 90. let minulého století byla na univerzitním pracovišti Karolinska ve Švédsku založená výzkumná skupina, která se zabývala principem donesení dávky do objemu nádoru a to tak, aby svazek záření neustále zasahoval celý objem nádoru. Tento princip byl pro ložiska jak stacionárně se chovající v anatomické oblasti (nemají závislost změny své pozice na dechových pohybech hrudníku, či bránice a ostatních orgánů) nebo též pro ložiska nádoru, které jsou závislé na pohybu hrudníku, bránice či naléhajících orgánů. K donesení dávky byla užitá kombinace koplanárních i nekoplanárních technik léčby s cílem dosažení optimální homogenity dávky v objemu nádoru a zároveň byla podmínka velmi rychlého ústupu dávky od ohraničení nádoru směrem k rizikovým orgánů (gradient dávky). Podkladem zde byla technika léčby stereotaktické radioterapie u Leksellova nože pro nádory zejména v mozku a oblasti hlavy, kde je dosahovaná výrazná homogenita dávky a velmi rychlý gradient dávky mimo objem nádoru. Tato technika léčby zásadně ovlivnila přežití pacientů se zejména metastatickými ložisky v mozku, neboť z biologického hlediska umožnila podání ablativní dávky (dávka, která biologicky znemožní nádoru princip 4R reparačních pochodů) a přitom zásadně nepoškodí zdravé okolí v blízkosti nádoru. Takto byl stanovený princip donesení dávky principem stereotaktické radioterapie, kdy byl konvenční ozařovač vybavený speciálním kolmačním systémem pro úpravu šíře svazku záření v kombinaci s elektronickým systémem vyhodnocující změnu objemových poměrů při nádechu a výdechu pacient se stanoveným anatomickým posunem orgánů a objemu nádoru dle závislosti na dechových pohybech, včetně grafického a elektronického vyhodnocení správnosti donášení dávky do objemu nádoru v pravidelných časových intervalech (20-40 s interval). Takto byla stanovená nová technika radioterapie, léčba kybernetickým nožem (CyberKnife, CK). Jednoduše řečeno, synchronizace tří podmínek (grafické zobrazení, kolimace svazku záření a pohyb ložiska řídí pohyb svazku) dává závěr být na správném místě, správným objeme svazku a dávkou ve správný čas. Synchronizací všech činností bylo dosaženo cíle, že objem nádoru je ošetřený vysoce homogenní dávkou, dávka na frakci je nadlimitní oproti konvenční nebo hypofrakcionované frakcionační léčbě, absorbovaná dávka v objemu nádoru nedovoluje nádorovým buňkám žádné reparační pochody (princip 4R), naopak zvyšuje efekt radiosenzitivity ( princip 5R), gradient dávky mimo objem nádoru má velmi rychlý spád. Zdrojem záření je lineární urychlovač s energií 6MV fotonového svazku. U léčby na CK je vždy nutné pamatovat na zátěže vstupní a výstupní dávky a modelovat tyto dávky tak, aby nebyly důvodem pro po léčebné komplikace. Problémem u léčby stereoradioterapie na přístroji CK je verifikace pozice nádorového ložiska. Na zobrazovací technice dvou ortogonálních rentgenových zdrojů a protilehlých detektorů jsou dobře viditelná denzní ložiska v plicní tkáni cca od velikosti 1.5 cm objemu, avšak ložiska s velikostí do 2.0 – 2.5 cm ve fibrosní plicní tkáni systém zobrazení CK nemusí detekovat (světlé ložisko na světlém podkladu). Pro verifikaci správného zobrazení nádorového objemu v plicní tkáni byl proto stanovený postup grafické verifikace pomocí markerů (fiducials) ze zlatého kovu nebo jiného vysoce denzního materiálu, které jsou aplikované k nádorovému objemu v počtu 2-3 kusů ve správném geometrickém rozložení, aby se navzájem při verifikaci nepřekrývaly a tyto markery „zvěrohodňují“ aktuální pozici nádorového objemu, jeho pohyb, či rotace objemu v rovinách v závislosti na pohybu. Zavedení markerů je vždy invazivní výkon, markery jsou zavedené buďto cestou přes hrudní stěnu do plicní tkáně k ložisku nebo cestou navigované bronchoskopie a tento výkon může být ovlivněný zejména ventilačními poměry pacienta nebo jinými komorbiditami a může být tak na podkladě vedlejších onemocnění výkon kontraindikovaný. Vždy je nutné zvažovat výhodnost a nutnost zavedení markerů u každého pacienta.
Donesení dávky metodou léčby CK je proti technikám IGRT delší, frakce většinou trvá mezi 20-40 minutami, celkový počet sezení pacienta se pohybuje většinou v počtu 1-10 frakcí maximálně, obligátně mezi 1-5 frakcemi.
Souběžně s vývojem fotonové radioterapie probíhá i rozvoj protonové léčby, kdy svazek urychlených protonů přímo zasahuje a přímo ionizuje nádorový objem a neměl by v sobě zanechávat žádnou výstupovou dávku. Lze takto popsat u statických nádorových ložisek s homogenní denzitou obklopujících tkání a i u dynamicky se chovajících nádorových ložisek. Problém je průchod svazku nehomogenním prostředím, kdy svazek jako přímo ionizující kvantum energie přímo reaguje na kvalitu prostředí, kterým prochází a může tak způsobit nehomogenity dávky v nádorovém objemu nebo naopak objem dávky, kde by neměla být s rizikem projevu nežádoucích účinků po léčbě radioterapií.
Poslední aktuální etapou stereotaktické radioterapie je synchronizace užití fotonového svazku s energií 4-6MV a grafického zobrazení nádorového ložiska v 1-3 rovinách pomocí techniky magnetické rezonance o 0.35 – 1.5 T (MRgRT), což jsou síly magnetického pole, které nemodifikuje geometrické ohraničení svazku záření a anatomicky zobrazuje věrně pozici nádoru. Tato technika může využívat jak metodiky gatingu, IGRT v DIBH a DEBH, méně trackingu a podmínkou je užití pacientů schopných k technikám gatingu a též pacientů, kteří psychicky zvládnout úzký prostor, ve kterém jsou uložení při léčbě. MRgRT umožňuje donesení dávky do objemů nádoru, které jsou ve velmi velké blízkosti rizikových struktur a orgánů, kdy je vizuální kontrola polohy nádoru i rizikových orgánů v průběhu celé frakce léčby.
V aktuální době je užívaná metoda stereotaktické radioterapie v definici přesně anatomické lokalizace nádorového objemu, jeho pohybu a změn tvaru v závislosti na dechových pohybech hrudníku nebo bránice, stanovené kurativní dávky v nádorovém objemu mnohdy přesahující biologický ekvivalent dávky 100 Gy a znemožňující reparační možnosti nádorové tkáně a s podmínkou zajištění ochrany zdravých orgánů a tkání dle stanovených limitů (každý orgán a jeho objem má stanovenou mez absorbované dávky) a to tak, aby nedošlo ke zhoršení kvality života a negativnímu ovlivnění celkového přežití pacienta.
V aktuální době je možné ošetřit primární nádory plicní nemalobuněčného typu (NSCLC) v časných stádiích nemoci (st. I a II), kdy statistický medián přežití se pohybuje mezi 36 – 56 měsíci života pacientů a doba do progrese po léčbě v intervalu 5-ti let se pohybuje na úrovni 82% lokální kontroly nemoci. Metodu stereotaktické léčby je možné užít u primárních nádorů uložených v periferii plicní tkáně, relativně rizikové jsou nádorové objemy uložené paracentrálně (v blízkosti vzdálenosti 2.0 cm od struktur hlavních průdušek) s vhodností tyto objemy označit kontrastními markery pro optimalizaci profilu dávky v nádorovém objemu i v rizikových orgánech a i centrální a ultracentrální nádorová ložiska, které naléhají na struktury mediastina a hlavních bronchů, případně srdce a jiných vysoce senzitivních oblastí. Zde je vždy nutné optimalizovat metodiku donesení dávky tak, aby bylo nádorové ložisko dobře dávkou ošetřené a gradient dávky nepoškodil zdravé okolní orgány a tkáně.
Naopak skupina zdravých pacientů, kteří jsou schopní chirurgického výkonu a byli by ošetření metodou stereotaktické radioterapie mají snížené riziko pooperačních komplikací, ale celkové přežití (OS) a doba do progrese nemoci (PFS) je zásadně výhodnější pro chirurgické metody (OS 71 měs. vs 55 měs. pro období 5-ti let ve prospěch chirurgie). Další skupinou k léčbě sterotaktickou radioterapií je skupina pacientů s pokročilými formami primárního nádoru plic, u kterého bylo dosaženo stabilizace nemoci systémovou léčbou (chemoterapie, cílená terapie nebo imunoterapie) a došlo k lokální progresi nemoci, či generalizace jednoho ložiska (oligorelaps, oligoprogrese, oligometastáza) a stereotaktická radioterapie může tyto projevy primárního onemocnění dovést do lokální kompletní odpovědi onemocnění a pacientům prodloužit celkové přežití a lokální kontrolu, včetně zlepšení kvality života. Poslední skupinou jsou pacienti s projevy solidních nebo hematologických onemocnění, u kterých došlo ke solitární generalizaci (oligo ložisko) do plicní tkáně a opět i zde může stereotaktická radioterapie dosáhnout kompletní odpovědi u léčeného ložiska.
Průběh léčby stereoradioterapie pro ložiska plicní nebo mediastinální je většinou bez projevů akutních komplikací, je nutné informovat pacienty o projevech radiačního syndromu (únava) a projevech léčby, které se rozvíjejí v období 14-21 dnů od ukončení léčby. Většinou se jedná o projevy suchého kašle, velmi omezeně námahovou dušnost a případně dysfagické obtíže dle anatomického uložení nádorového ložiska a ev. možnosti bolestí přechodně v žebrech, byl-li nádorový objem v blízkosti skeletu žeber nebo na něj naléhal. Komplikace většinou odeznívají do 3 týdnů až 3 měsíců spontánně.
Dle výše uvedených skutečností je nutné, aby indikace stereotaktické radioterapie byla součástí rozhodovacího týmu v pneumoonkologii. Závěrem týmového rozhodnutí je určení cílového objemu nádorového ložiska, přístup léčby jestli kurativní vs konsolidativní vs paliativní, způsob grafického označení nádorového objemu, je-li nutné a postup následného sledování pacienta po dokončení léčby stereotaktickou radioterapií, jednak pro kontrolu akutních nežádoucích projevů a následné sledování vývoje nemoci a sledování pacienta pro prevenci sekundárního onkologického onemocnění. Cílem je dosáhnout kompletní odpovědi nemoci s nejmenší zátěží zdravých orgánů a detekovat možné sekundární onemocnění v časnému stadiu s precisním podáním léčby s maximálním ošetřením zdravých orgánů a tkání.
MUDr. Ferdinand Třebický
Ústav radiační terapie, Ústřední vojenská a fakultní nemocncie (ÚVN a VoFN), Praha
Literatura:
Karmen Stanic, Radiol Oncol. 2023 Jul 26. doi: 10.2478/raon-2023-0032
Brooks V Udelsman, J Thorac Cardiovasc Surg. 2023 Jul 23
Esengul Kocak Uzel , Scientific Reports volume 13, Article number: 10384 (2023)
Shaonan Fan, Radiation Oncology volume 18, Article number: 49 (2023)
Jörg Andreas Müller, Strahlentherapie und Onkologie volume 199, pages658–667 (2023)
Ran Zhang, Front. Oncol., 24 August 2021,Sec. Radiation Oncology,Volume 11 – 2021
M. Guckenberger, Strahlenther Onkol. 2014; 190(1): 26–33.